Энтеропатический акродерматит: редкое заболевание, связанное с дефицитом цинка

Медицинская информация подготовлена под руководствомАрно, доктора фармацевтических наук. Источники: Orphanet (Inserm), Высший орган здравоохранения (HAS), сеть по редким дерматологическим заболеваниям FIMARAD, Французское общество педиатрии. Данная статья носит информационный характер и не заменяет лечение в специализированном центре по редким заболеваниям. При появлении характерных симптомов у младенца незамедлительно обратитесь к педиатру или дерматологу.

Что такое энтеропатический акродерматит?

Акродерматит энтеропатический (АЭ) — это редкое генетическое заболевание (распространенность оценивается примерно как 1 случай на 500 000 рождений), характеризующееся нарушением всасывания в кишечнике цинка — важнейшего микроэлемента. Это заболевание, относящееся к категории орфанных заболеваний, во Франции находится под наблюдением в рамках программы FIMARAD (Система медицинской помощи при редких дерматологических заболеваниях).

Цинк играет ключевую роль в росте, заживлении ран, функционировании иммунной системы, синтезе ДНК, активности более 300 ферментов и развитии головного мозга. Поэтому хронический дефицит цинка приводит к многосистемным последствиям.

Важно различать две схожие клинические формы:

• Наследственный энтеропатический акродерматит (генетическая форма), связанный с мутацией гена SLC39A4, который обычно проявляется у младенцев после отлучения от груди.
• Приобретённые формы (иногда называемые «подобные энтеропатическому акродерматиту» или PEAR), связанные с дефицитом цинка негенетического происхождения: недоношенные дети, младенцы, находящиеся на исключительно грудном вскармливании у матери, страдающей дефицитом цинка, вторичная мальабсорбция (болезнь Крона, ВЗК, муковисцидоз, бариатрическая хирургия, тяжелая недоедаемость, хронический алкоголизм).

При ранней диагностике и своевременном лечении пациенты с АЭ могут вести нормальную жизнь без долгосрочных последствий при условии пожизненного приема добавок.

Каковы симптомы акродерматита энтеропатического?

Симптомы обычно появляются через несколько недель или месяцев после прекращениягрудного вскармливания, поскольку материнское молоко содержит форму цинка, которая усваивается легче. Они также могут проявиться позже при атипичных или приобретенных формах заболевания.

Классическая клиническая триада: дерматит, диарея и алопеция.

Кожные проявления (часто на первом плане):

• Эритематозно-чешуйчатые, везикуло-булезные или язвенные поражения, локализующиеся вокруг отверстий (вокруг рта, носа, глаз, ануса и в области половых органов) и на акральных участках (руки, стопы, локти, колени).
• Корочки, трещины, хронические язвы, не поддающиеся обычному лечению.
• Диффузная алопеция кожи головы и истончение бровей и ресниц.
• Хейлит, глоссит (воспаление языка), перлеш.
• Изменения ногтей: дистрофия, ломкость, паронихия.

Проявления со стороны пищеварительной системы:

• Хроническая диарея, иногда тяжелая и приводящая к обезвоживанию.
• Боли в животе, анорексия.
• Задержка роста и отставание в наборе веса, потеря веса, недоедание.

Нейроповеденческие проявления:

• Раздражительность, неутешимый плач, нарушения сна у грудных детей.
• Задержка психомоторного развития при длительном и нелеченном дефиците.

Иммунные проявления:

• Рецидивирующие кожные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые — в частности, вторичные инфекции, вызванные Candida).
• Замедление заживления повреждений.

Клиническая картина у младенца очень характерна и должна наводить на мысль об этом диагнозе при наличии этой характерной триады.

Каковы причины энтеропатического акродерматита?

Наследственная форма акродерматита энтеропатического вызвана мутацией гена SLC39A4, расположенного на 8-й хромосоме (8q24.3). Этот ген кодирует белок ZIP4 (Zinc Transporter 4) — транспортер цинка, необходимый для его всасывания в тонком кишечнике (энтероцитах).

Когда ZIP4 нефункционален или его уровень недостаточен, всасывание цинка в кишечнике становится крайне недостаточным, несмотря на нормальное поступление цинка с пищей. Грудное молоко содержит лиганды цинка (вероятно, цитидин и пиколиновую кислоту), которые облегчают его всасывание другими путями, что объясняет клиническую переносимость во время грудного вскармливания и появление симптомов после отлучения от груди.

Наследование происходит по аутосомно-рецессивному типу: больной ребенок унаследовал по одной мутировавшей копии гена SLC39A4 от каждого из своих здоровых родителей-носителей. Когда оба родителя являются носителями, риск передачи при каждой беременности составляет 25 %.

Приобретённые формы тяжёлой недостаточности цинка (PEAR) имеют другие причины: длительное парентеральное питание без достаточного поступления цинка, недоношенность, ВЗК, недоедание, мальабсорбция и т. д.

Как диагностировать энтеропатический акродерматит?

Диагноз основывается на совокупности клинических, биологических и генетических данных:

1. Педиатрическое и дерматологическое обследование: выявление характерной триады (периорфициальный дерматит, диарея, алопеция) у младенца, перешедшего на прикорм.
2. Определение уровня цинка в крови: пониженный уровень цинка в плазме, как правило, ниже 70 мкг/дл (10,7 мкмоль/л) у ребенка. Забор крови должен проводиться в строгих условиях (натощак, без загрязнения материала), так как возможны многочисленные ложные результаты.
3. Определение уровня щелочной фосфатазы (цинк-зависимого фермента): часто снижен при тяжёлой недостаточности.
4. Терапевтический тест с приемом добавок цинка: резкое улучшение состояния кожных поражений в течение 24–72 часов и диареи в течение нескольких недель — практически патогномоничный признак.
5. Генетический анализ: секвенирование гена SLC39A4, которое подтверждает диагноз наследственной формы заболевания и позволяет провести семейное генетическое консультирование. Проводится в специализированном центре медицинской генетики.

Дифференциальный диагноз включает другие формы дерматитов у младенцев (атопический дерматит, себорейный дерматит, экзема, обширные кожные кандидозы, некоторые редкие метаболические заболевания). Резистентность поражений к стандартным методам лечения должна насторожить и побудить к поиску дефицита цинка.

Как лечится энтеропатический акродерматит?

Лечение основано на пожизненном пероральном приеме добавок цинка под наблюдением специалиста.

Способы приема добавок:

• Соли цинка: глюконат цинка, сульфат цинка или ацетат цинка, хорошо усваиваемые организмом.
• Начальная доза для грудных детей: от 1 до 3 мг/кг/сутки элементарного цинка, которую следует корректировать в зависимости от клинической картины и результатов лабораторных анализов.
• Принимать вдали от приёмов пищи (или вдали от продуктов, богатых фитатами, которые выводят цинк из организма).
• Пожизненное лечение: прекращение приема приводит к быстрому возобновлению симптомов.

Динамика на фоне лечения:

• Улучшение состояния кожных поражений через 24–72 часа.
• Постепенное уменьшение диареи в течение нескольких недель.
• Восстановление роста и развития.
• Исчезновение нейроповеденческих нарушений.

Долгосрочное медицинское наблюдение:

• Периодическое клиническое и лабораторное наблюдение (уровень цинка в крови, щелочная фосфатаза, общий анализ крови, уровень меди в крови, церулоплазмин).
• Корректировка дозы с учетом роста и меняющихся потребностей (пубертатный период, беременность, сопутствующие заболевания).
• Мониторинг длительного передозирования цинка, которое может вызвать дефицит меди (анемия, невропатия, иммунодефицит): уровень меди в крови необходимо регулярно контролировать.

Дополнительные источники в рационе: красное мясо, морепродукты (особенно богаты цинком устрицы), яйца, бобовые, масличные культуры, семена тыквы. Питание само по себе не способно полностью компенсировать нарушение всасывания, но способствует общему балансу.

Любая терапия добавками должна назначаться и контролироваться врачом: избыток цинка не является безобидным и чреват побочными эффектами (расстройства пищеварения, дефицит меди, нарушение иммунитета). Самостоятельное назначение добавок младенцам категорически не рекомендуется.

Является ли энтеропатический акродерматит наследственным заболеванием?

Да, классическая форма является наследственным заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования. Чтобы заболеть, ребенок должен унаследовать две мутировавшие копии гена SLC39A4 (по одной от каждого родителя).

Если оба родителя являются здоровыми носителями, вероятности при каждой беременности составляют:

• 25 %: ребёнок унаследует обе мутировавшие копии и заболеет.
• 50 %: ребёнок является гетерозиготным здоровым носителем, у него нет симптомов, но он может передать болезнь.
• 25 %: ребёнок не унаследует ни одной мутации.

Семьям, в которых имеется известный случай заболевания, рекомендуется пройти генетическое консультирование, в идеале — до любой новой беременности. В зависимости от семейной ситуации можно обсудить возможность пренатальной диагностики, проводимой под контролем центров медицинской генетики и в соответствии с французским законодательством.

Приобретённые формы (типа PEAR) не являются наследственными: они связаны с дефицитом цинка, обусловленным определёнными медицинскими состояниями (недоношенность, мальабсорбция, дефицит цинка у матери во время грудного вскармливания).

Можно ли предотвратить энтеропатический акродерматит?

Первичной профилактики наследственной генетической формы, которая определяется при зачатии, не существует. Меры профилактики в основном включают:

• Раннее выявление в семьях из группы риска с помощью целевого генетического анализа.
• Быстрое распознавание первых клинических признаков после отлучения младенца от груди, чтобы начать лечение до появления осложнений.
• Генетическое консультирование будущих родителей при наличии семейного анамнеза.
• Специализированное наблюдение в референтных центрах по редким заболеваниям, интегрированное в систему скоординированной медицинской помощи.

Что касается приобретённых форм заболевания, профилактика заключается в тщательном контроле питания у групп риска: недоношенных детей, младенцев, находящихся на исключительно грудном вскармливании у матери с дефицитом питательных веществ (очень ограниченный рацион, определённые заболевания матери), пациентов с болезнью Крона или ВЗК, пациентов, получающих длительное парентеральное питание, а также пациентов, перенесших бариатрическую операцию. При наличии характерных симптомов может быть предложено определение уровня цинка в крови.

Данная статья носит информационный характер. Энтеропатический акродерматит — редкое «орфанное» заболевание, лечение которого требует обращения в специализированные педиатрические и дерматологические центры. В случае сомнений при наблюдении у грудного ребёнка поражений в области ротовых отверстий, диареи или задержки роста после отлучения от груди необходимо незамедлительно обратиться к педиатру.