Acrodermatite enteropática: doença rara relacionada com o zinco

Informação sobre saúde redigida sob a supervisãode Arnaud, Doutor em Farmácia. Fontes: Orphanet (Inserm), Alta Autoridade de Saúde (HAS), rede de saúde para doenças dermatológicas raras FIMARAD, Sociedade Francesa de Pediatria. Este artigo tem caráter informativo e não substitui o tratamento num centro de referência para doenças raras. Na presença de sinais sugestivos num lactente, consulte rapidamente um pediatra ou um dermatologista.

O que é a acrodermatite enteropática?

A acrodermatite enteropática (AE) é uma doença genética rara (prevalência estimada em cerca de 1 em cada 500 000 nascimentos) caracterizada por uma deficiência na absorção intestinal do zinco, um oligoelemento essencial. Esta patologia, classificada entre as doenças órfãs, é acompanhada em França no âmbito da rede FIMARAD (Rede de Saúde para Doenças Dermatológicas Raras).

O zinco desempenha um papel central no crescimento, na cicatrização, no funcionamento do sistema imunitário, na síntese do ADN, na atividade de mais de 300 enzimas e no desenvolvimento cerebral. Uma carência crónica de zinco acarreta, portanto, consequências multissistémicas.

É importante distinguir duas entidades clínicas semelhantes:

• A acrodermatite enteropática hereditária (forma genética), associada a uma mutação do gene SLC39A4, que se manifesta tipicamente em lactentes após o desmame.
• As formas adquiridas (por vezes denominadas «acrodermatite enteropática-like» ou PEAR), associadas a uma carência de zinco de origem não genética: bebés prematuros, bebés amamentados exclusivamente por uma mãe que também apresenta carência, má absorção secundária (doença de Crohn, DII, fibrose cística, cirurgia bariátrica, desnutrição grave, alcoolismo crónico).

Com um diagnóstico e tratamento precoces, os doentes com AE podem levar uma vida normal sem sequelas a longo prazo, desde que continuem a tomar suplementos ao longo da vida.

Quais são os sintomas da acrodermatite enteropática?

Os sintomas surgem tipicamente algumas semanas a alguns meses após o fim daamamentação, uma vez que o leite materno contém uma forma de zinco mais facilmente absorvível. Podem também surgir mais tardiamente nas formas atípicas ou adquiridas.

Tríade clínica clássica: dermatite, diarreia e alopecia.

Manifestações cutâneas (muitas vezes em primeiro plano):

• Lesões eritematoso-escamosas, vesículo-bolhosas ou ulceradas com distribuição peri-orificial (à volta da boca, do nariz, dos olhos, do ânus e da região genital) e acral (mãos, pés, cotovelos, joelhos).
• Crostas, fissuras e ulcerações crónicas resistentes aos tratamentos habituais.
• Alopecia difusa do couro cabeludo e rarefação das sobrancelhas e pestanas.
• Queilite, glossite (inflamação da língua), angularite.
• Alterações nas unhas: distrofia, fragilidade, paroníquia.

Manifestações digestivas:

• Diarreia crónica, por vezes grave e desidratante.
• Dores abdominais, anorexia.
• Atraso no crescimento e no peso, perda de peso, desnutrição.

Manifestações neurocomportamentais:

• Irritabilidade, choro inconsolável, distúrbios do sono no lactente.
• Atraso psicomotor em caso de carência prolongada e não tratada.

Manifestações imunitárias:

• Infecções cutâneas recorrentes (bacterianas, virais, fúngicas — nomeadamente sobreinfecções por Candida).
• Atraso na cicatrização das lesões.

O quadro clínico do lactente é muito sugestivo e deve levar a suspeitar do diagnóstico perante esta tríade característica.

Quais são as causas da acrodermatite enteropática?

A forma hereditária da AE é causada por uma mutação do gene SLC39A4, localizado no cromossoma 8 (8q24.3). Este gene codifica a proteína ZIP4 (Zinc Transporter 4), um transportador de zinco indispensável para a sua absorção ao nível do intestino delgado (entrocitos).

Quando a ZIP4 não funciona ou apresenta deficiência, a absorção intestinal do zinco torna-se gravemente insuficiente, apesar de uma ingestão alimentar normal. O leite materno contém ligantes do zinco (provavelmente a citidina e o ácido picolínico) que facilitam a sua absorção por outras vias, o que explica a tolerância clínica durante a amamentação e o aparecimento dos sintomas após o desmame.

A transmissão é autossómica recessiva: a criança afetada herdou uma cópia mutante do gene SLC39A4 de cada um dos seus pais portadores saudáveis. Quando ambos os pais são portadores, o risco de transmissão em cada gravidez é de 25 %.

As formas adquiridas de carência grave de zinco (PEAR) têm outras causas: alimentação parentérica prolongada sem aporte suficiente de zinco, prematuridade, doença inflamatória intestinal crónica (DII), desnutrição, má absorção, etc.

Como diagnosticar a acrodermatite enteropática?

O diagnóstico baseia-se na convergência de indícios clínicos, biológicos e genéticos:

1. Exame clínico pediátrico e dermatológico: identificação da tríade característica (dermatite peri-orificial, diarreia, alopecia) num lactente desmamado.
2. Determinação da saturação plasmática de zinco: níveis plasmáticos de zinco reduzidos, geralmente inferiores a 70 µg/dL (10,7 µmol/L) na criança. A colheita deve ser realizada em condições rigorosas (em jejum, sem contaminação do material), uma vez que existem muitos resultados falsos.
3. Determinação da fosfatase alcalina (enzima dependente do zinco): frequentemente reduzida em caso de carência grave.
4. Teste terapêutico com suplementação de zinco: melhoria espetacular das lesões cutâneas em 24 a 72 horas e da diarreia em poucas semanas, um sinal quase patognomónico.
5. Análise genética: sequenciação do gene SLC39A4, que confirma o diagnóstico da forma hereditária e permite o aconselhamento genético familiar. Realizada num centro especializado em genética médica.

O diagnóstico diferencial inclui outras dermatites do lactante (dermatite atópica, dermatite seborreica, eczema, candidíases cutâneas extensas, certas doenças metabólicas raras). A resistência das lesões aos tratamentos habituais deve ser motivo de alerta e levar à investigação de uma deficiência de zinco.

Qual é o tratamento da acrodermatite enteropática?

O tratamento baseia-se na suplementação oral de zinco ao longo da vida, sob acompanhamento médico especializado.

Modalidades da suplementação:

• Sais de zinco: gluconato de zinco, sulfato de zinco ou acetato de zinco, bem absorvidos pelo organismo.
• Dose inicial em lactentes: 1 a 3 mg/kg/dia de zinco elementar, a ajustar de acordo com a evolução clínica e biológica.
• Tomar afastado das refeições (ou longe de alimentos ricos em fitatos, que quelatam o zinco).
• Tratamento para toda a vida: a interrupção do tratamento provoca um rápido reaparecimento dos sintomas.

Evolução sob tratamento:

• Melhoria das lesões cutâneas em 24 a 72 horas.
• Regressão progressiva da diarreia ao longo de algumas semanas.
• Retoma do crescimento e do desenvolvimento.
• Desaparecimento dos distúrbios neurocomportamentais.

Acompanhamento médico a longo prazo:

• Acompanhamento clínico e analítico periódico (níveis de zinco no sangue, fosfatase alcalina, hemograma completo, níveis de cobre no sangue, ceruloplasmina).
• Ajuste da dose de acordo com o crescimento e as necessidades em evolução (puberdade, gravidez, doença intercorrente).
• Vigilância de uma sobredosagem de zinco a longo prazo, que pode induzir uma carência de cobre (anemia, neuropatia, défice imunitário): a cuprémia deve ser controlada regularmente.

Aportes alimentares complementares: carne vermelha, marisco (ostras, particularmente ricas), ovos, leguminosas, oleaginosas, sementes de abóbora. A alimentação não é suficiente para compensar a deficiência de absorção, mas contribui para o equilíbrio global.

Qualquer suplementação deve ser prescrita e acompanhada por um médico: um excesso de zinco não é inofensivo e expõe a efeitos secundários (distúrbios digestivos, carência de cobre, perturbações imunitárias). A suplementação auto-prescrita num lactente é estritamente desaconselhada.

A acrodermatite enteropática é hereditária?

Sim, a forma clássica é uma doença hereditária de transmissão autossómica recessiva. A criança tem de herdar duas cópias mutadas do gene SLC39A4 (uma de cada progenitor) para ser afetada.

Se ambos os pais forem portadores saudáveis, as probabilidades em cada gravidez são:

• 25 %: a criança herda as duas cópias mutantes e desenvolve a doença.
• 50 %: a criança é portadora saudável heterozigótica, sem sintomas, mas transmissora.
• 25 %: a criança não herda nenhuma mutação.

Recomenda-se aconselhamento genético às famílias com um caso conhecido, idealmente antes de qualquer nova gravidez. Dependendo da situação familiar, pode ser discutida a possibilidade de um diagnóstico pré-natal, supervisionado por centros de genética médica e em conformidade com a legislação francesa.

As formas adquiridas (tipo PEAR) não são hereditárias: correspondem a uma carência de zinco associada a uma situação médica (prematuridade, má absorção, carência materna durante a amamentação).

É possível prevenir a acrodermatite enteropática?

Não existe prevenção primária para a forma genética hereditária, que é determinada na conceção. As medidas a tomar dizem respeito essencialmente a:

• Rastreio precoce em famílias de risco através de análises genéticas específicas.
• Reconhecimento rápido dos primeiros sinais clínicos após o desmame do lactente, para iniciar o tratamento antes do surgimento de complicações.
• Aconselhamento genético para os futuros pais, em caso de antecedentes familiares.
• Acompanhamento especializado num centro de referência para doenças raras, integrado no percurso de cuidados coordenado.

No que diz respeito às formas adquiridas, a prevenção passa pela vigilância nutricional nas populações de risco: prematuros, lactentes amamentados exclusivamente por uma mãe com carências nutricionais (alimentação muito restritiva, certas patologias maternas), doentes com doença de Crohn ou EII, alimentação parentérica prolongada, cirurgia bariátrica. Pode ser proposta uma análise dos níveis séricos de zinco em caso de sinais sugestivos.

Este artigo tem caráter informativo. A acrodermatite enteropática é uma doença rara órfã que requer tratamento num centro de referência pediátrico e dermatológico. Em caso de dúvida perante um lactente que apresente lesões peri-orifíciais, diarreia ou atraso de crescimento após o desmame, consulte rapidamente um pediatra.